在历史记载上，虽然秦灭六国之战被视为一战，但事实上是经历了很长时间的过程，就像前文所述的韩、赵、魏三家之亡，实际上的战争过程长达十年之久。我们可以想象的是，在这漫长的十年征战中，秦国的精兵强将在一次次生死搏杀中愈来愈强大，而他们的对手，也会在战争中不断学习和成长。所以，在这十年之后的战争，必然更加波澜壮阔，但也必然更加残酷。但不论参与者还是旁观者，其实都只能在这时代的大潮中被蜂拥向前，完全没有退路可言。
回说国灭赵、破韩、并魏之后，紧接着便开始积极准备，要大举进攻楚国。而在当时楚仍为中国南方大国，国土面积包括今天的河南西部、东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部，可谓实力强劲之极。可以说秦国虽强，但楚国此时尚有与秦对战所需的实力。
本次的战争准备中，嬴政注意到了秦国新进窜起的的小将军李信，此人曾以数千兵马激战燕国太子丹于衍水，并以少胜多获得了胜利，因此，嬴政认定他是率兵伐楚的理想将领，于是准备对其委以重任。但在正式任命前，他还是将李信招至宫中，亲自问李信，如果要派兵攻楚，需要多少兵马?李信答道：“若是臣领军，则20万军马足矣”。
始皇又问大将王翦，王翦答曰“若败楚，非60万人不可为也！”，思虑再三，始皇嬴政觉得王翦的意见过于保守，加上连灭三国之后，秦国上下都有一种“老子天下无敌”的自信，于是决定相信李信的判断，说道：“王老将军老矣，何怯也!李将军果然壮勇，其言是也。”王翦见言不见用，便顺势向嬴政谢病告老，归还频阳去了。
这边李信则受命拜为秦军统帅，与蒙恬一同率兵20万，开始对楚进攻。李信首先把兵力集中于颖川郡，他认为秦楚接界多为平原，无险可扼，决定这次作战的目的在于尽可能多地歼灭楚国野战部队。李信继而判断，当秦军向楚军发起进攻时，楚军为抗秦军，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、上蔡边界一带；所以决定采取两翼钳形攻势，包围并歼灭楚军有生力量。
思虑完成，他定下了决心，命蒙恬指挥部分秦军，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军；而秦军主力则由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回楚军左侧翼，与蒙恬军会师后，包围楚军，聚而歼之。于是，秦军迅速扫除楚国边境部队的抵抗，于汝河南北分兵向寝、平舆展开攻击，一路击破楚军防御部队，秦军中军迅速占领了平舆，而蒙恬部则顺利占领寝城。这一路上，秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，便继续渡过洪河东进。
实际上楚军领军统帅项燕早已察觉了秦军的动向，只是他深知秦军在这些年来强大非常，所以刻意示敌以弱，让秦军在连克边地后更加骄纵，同时消磨其锐气。此时楚军斥候发现秦军转变进军方向，开始孤军深入，他明白破敌之机已经到来，于是立即率领楚军主力，兼程急进，从后方追击秦军，先断了秦军的粮道，随后继续加速追击，终于在棠溪撵上了正在急进的秦军，双方立刻展开战斗。秦军不备楚人主力会从后面出现，猝不及防之下，遭到了沉重的打击，李信部很快战败，只能率军往城父方向撤退。
而楚军得势不饶人，乘胜一路猛追，连续三个昼夜间大小战斗不息，秦军来时所筑营垒，都被楚军迅速攻破，都尉一级将领连续有七人阵亡，秦国中军损失极为惨重，多亏暂驻城父的蒙恬军已经休整完成，拼死掩护下李信才得以突围逃回秦境，免于被俘。此战是秦国统一六国战争中，继宜安之战后，又一次重大的挫折。
秦军遭受重大挫折后，始皇嬴政虽然明白自己当初对统帅人选有误，但归根结底，是因为担心王翦率军太久，有谋反之威。所以虽然挫败，并未动摇他灭楚决心，他仍然决定继续进行灭楚战争。但这次秦军统帅一职只有重行起用老将王翦，嬴政知道这次必须要给面子，遂移樽就教，亲自前往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。
见面之后，王翦谢绝说，自己身体不好，实在是难以从命；嬴政明白老将军是心里有气，坚持请他出征，问他有什么要求才肯干。眼看是推不掉了，王翦说：“大王必不得已用臣，非60万人不可为也”，始皇见王翦松口，立刻满口答应他的要求。王翦只得再度出山，接替李信担任秦军统帅，并率领60万大军准备对楚作战。嬴政亲送王翦至京郊灞水之滨，深知功高震主不详的王翦故意请求嬴政，若是得胜，务必多赐给他一些田宅财物，显得老而靡贪，这个要求彻底打消了嬴政对他的担心，满口答应了他的要求，王翦这才带兵东去。
王翦根据已往长期作战经验，知道楚军和赵军都具有坚强的战斗意志，是能战能守的军队。加之楚军新近击破李信指挥的秦军，锐气旺盛、斗志昂扬，对付这样的敌人，不仅没有必胜的把握，一旦行动不慎，阴沟翻船就在眼前。故此王翦在进入楚国后，即令部队在商水、上蔡、平舆一带地区构筑坚垒，进行固守，并令部队不许出战，原地休整待命，结果双方相持数月没有大的交战。