关注完了“千乘之国”中山国的结局，我们将注意力转回到战国时期的主战场合纵连横中的秦国和其他六国之间。首先咱们将注意力放到曾经一度衰弱的楚国身上，在战国中期，齐、楚两国，本来一直坚持“合纵”共同抗秦，但后期楚怀王改变联楚抗秦政策，转而与秦昭王联合。齐国在大失所望之下决定要伺机报复楚国。
于是，齐国在孟尝君执政时，继续采用“合纵”之策，并开展远交近攻，联合魏、韩两国结为同盟；而韩、魏两国迫于秦国的强势威逼，也的确需要投靠强大地齐国寻求支援，于是齐、魏、韩三国有了较牢固的联合基础。接着，齐国为了拓地，与楚国订约，联韩、魏以抗秦。
这次的事态变化源于公元前307年，那一年秦武王入洛邑“窥周室”，并与大力士孟说尝试举鼎，不想力竭折断筋骨而死。秦武王死时无子，秦国人便拥立其异母弟稷继位，是秦昭王。秦昭王继位时年纪幼小，所以太后（宣太后）助其听政，又提拔自己的异父长弟魏冉为将军。
因为秦武王死而无子，所以他的诸兄弟立刻争夺王位，其中部分秦国大臣及惠文后、武王后册立武王另一兄弟壮即位，号“秦季君”，即位后的昭王在宣太后和魏冉的帮助下平定了“季君之乱”。这次内乱持续了整整三年，直到公元前305年，魏冉才尽诛壮、惠文后、昭王异母兄弟及附庸大臣，并驱逐武王后回魏，，宣太后与魏冉至此才算彻底掌握了秦国的军政大权。
这位宣太后原来是楚国人，芈姓，嫔妃称号芈八子。掌稳政权后，便与其弟魏冉实行亲楚、联楚的政策。时间来到公元前305年，秦国“厚赂于楚”，楚国才有了前文所述的背齐亲秦之举。之后，宣太后又做主为秦昭王迎娶楚女，而楚国亦迎娶秦女，秦、楚两国顿时“合婚而欢”，亲得像是一家人。
再次年，秦昭王行“冠礼”后正式亲政，与楚怀王在黄棘会盟，秦把原古楚地上庸归还给楚国。上庸城地处汉中郡中心，就是原来秦惠文王、张仪和秦武王时许诺给楚国的“汉中之半”或“汉中”地。此诺言几经周折，终于在此时兑现，这样的变化确实可以说是在宣太后影响下，秦、楚两国关系的实质性改善。
秦、楚亲善后，秦国便举兵攻伐魏、韩两国。公元前303年，秦攻取魏国蒲阪、晋阳、封陵等地，稍事休整后又再度攻取韩国的武遂；同年，齐、韩、魏因“楚负其纵亲而合于秦”，三国便联合出兵攻楚。楚怀王遂以太子横为人质，向秦国求救，秦昭王派遣客卿通率兵救楚，三国军队退去。
公元前302年，魏、韩两国又转而亲秦，魏襄王、韩太子婴与秦昭王在临晋会晤，韩太子还亲自到咸阳朝见秦昭王，于是开心的秦昭王决定归还魏地蒲阪。而正当魏、韩与秦关系和好时，秦国一位大夫与楚太子横因琐事而彼此斗殴，不想太子横真的人如其名，竟悍然杀死这位大夫，随后便连夜逃回了楚国。这一下可以说是捋了虎须了，秦、楚关系顿时破裂。
下一年，秦国攻韩国取穰，又派遣庶长奂会同韩、魏、齐共同攻伐楚国。面对四国的攻伐，楚国也早已作了积极的部署，一方面派昭睢率楚军抗拒秦国，另一方面又派唐眜率楚军抗击齐、韩、魏三国军队。在抗拒秦国这一路，因昭睢持慎重态度，所以这边双方陈兵对峙，并未发生激烈的战斗；而抗击齐、韩、魏一路，则是关键的一战。
三国联军进攻的是楚国的方城，双方夹泚水列阵，相持达六个月之久，都有些人困马乏的意味。原来的三国联军毕竟是客场，不可能一直这样下去，所以齐将匡章派人探测水情，准备开战。看到动静的楚军立刻射箭，令齐军不能靠近。正在无计可施之际，忽然有位水旁放牧的人告诉齐人：“其实水浅深易知，荆人所盛守，尽其浅者也；所简守，皆其深者也。”
大喜的匡章重重酬谢了此人，便在当夜派出精干士卒从楚军大量驻守处对岸悄悄渡河，果然水浅。于是，齐军大部队随后悄悄跟上，在河边集结后趁夜色进攻。可怜楚军驻守已久，心里早已懈怠，此时又是深夜时分，大多数将士睡得正香，被联军一冲，顿时大乱。而齐军这边则是准备齐全，几次冲击下来，楚军死伤无数，领军大将唐蔑也在乱军中被杀。韩、魏两军则趁夜攻取了宛、叶以北地区。
垂沙之役，既是齐、韩、魏联合起来制楚的大规模的报复行动，也是因太子横的冲动之举导致秦、楚关系破裂的直接后果，由于楚怀王对外政策举棋不定，终于酿成了孤立无援、被动挨打的局面。
垂沙之役的第二年，缓过一口气的楚国回攻韩国庸氏，而秦国立即派遣华阳君攻打楚军，是役大破楚军，斩首三万余，并杀领军大将景缺，还顺势攻占了襄城；襄城地处楚国方城北面，与宜阳邻近，战略地位十分重要。楚怀王恐惧之下，又命太子横到齐国做人质，准备与齐结好。而秦国为了让齐国坐地观看，也派泾阳君（是秦昭王同母弟弟）到齐国做人质，于是秦、齐暂时修好。
公元前299年，秦国稳住了齐国后，昭王立即开始对楚国采取软硬兼施、又打又拉的政策，一方面命庶长奂