军自欺欺人，妄以为攻下汉口，战争即可结束；须知即使汉口失陷，必不较去岁南京之失陷更可挫破中国之抗战，何况吾人深信汉口必不致失陷也。日军之困难，与日俱增，吾人将使其一败涂地。”他特别强调了游击部队的作用：“战事愈展开，流动之游击部队将愈占重要之地位。在未来保卫武汉之大决战中，游击队将必有巨大之贡献。”蒋介石所讲的决战之处当是指赣北了。
薛岳没有让蒋介石失望，第一兵团在庐山附近的金官桥、东西牯岭、隘口街进行了卓有成效的持久防御战，硬是把南路大部分日军拖在德安附近。9月间，在南浔线双方都有顾忌，初期很谨慎，战况沉寂。蒋介石下令把他的嫡系俞济时第七十四军调回长沙休整，兵团司令薛岳鉴于赣北各军作战时间更长伤亡更大，坚决拒绝把这支生力军调走。后来，蒋介石又调六十四军赴粤作战，薛岳再次强留下该军一个师。薛岳直言犯上，留下这两支部队，是有成效的，在9月中旬的瑞武路作战和紧接着的万家岭大捷中，该部发挥了重大的作用。
险要的地势是至关重要的，几个月来中国守军在鄂东、赣北的作战充分说明了这一点。日军为排除其在水泽山区作战面临的战术上的困难，打破胶着状态，以迅速占领武汉，华中派遣军改变了原来的作战计划，8月中旬，另出奇兵两路，由大别山的北麓平原西进：一路由合肥向河南的固始、湟川、罗山攻击，直趋信阳，企图切断平汉线，迂回武汉之北，进而从北面进攻武汉；另一路则由合肥攻击六安、霍山，然后直捣商城，再转南威胁麻城，与黄梅及江南之敌相呼应，对武汉构成大包围的态势。
在武汉会战正酣之时，日本大本营又下达了201号命令：“大本营企图与进攻汉口互为先后，取华南敌后；重要根据地，并切断其主要对外联络补给路线；占据广州附近要地。”不难看出，日军在武汉会战的战略意图是，通过大包围大迂回战略的实施，先从战略上截断武汉守军的退路和外援，彻底动摇武汉守军的意志，以最终形成对中国抗日主力部队的合围，达到与中国“速战速决”的战略目的和中国投降的政治目的。为此，日军调集了其陆军总兵力34个师中的大部分，其中以第二集团军和第十一集团军的共9个师的兵力为主，约25万人，以及海军及3个舰队，再加上空军等，共有各型舰艇约120艘，各型飞机约300架。
日军集中如此大规模的兵力围攻武汉，蒋介石并没有被吓倒。武汉的转移工作在紧张地进行，东部逃亡过来的难民继续西行，寻找安身的地方。9月13日，蒋介石在汉口接见英国代表，英国代表向蒋探询中国在原则上可否同意在汉口设安全区，并面陈日本所提之苛刻条款。蒋介石予以坚决地回答说：“凡有中国军队驻守的地方就是安全区。”断然拒绝日方无理要求，并强调指出：“中国抗战是自卫，也为保卫国联盟约，英国既同为会员国，应彻底与中国合作，驱逐此人类公敌；此种无理条款，英国根本不应转递。”
武汉外围阵地一步一步紧缩，到10月初，各要塞基本上都被攻破，撤退只是迟早的事了。就在这个时候，薛岳兵团在万家岭一一带作战，歼敌三千多人，为国庆献了一份厚礼。但在日军的反扑下，万家岭最后失陷。局部的胜利并不能改变战略上的被动和整体的劣势。由于日军在长江两岸和大别山北麓已形成对武汉的三面包围，同时在广东方面，日军二十一军又在大亚湾登陆，10月21日，侵占了广州。中国军队于10月25日撤出武汉，五战区部队向平汉路以西的随县、沙洋一带转移；九战区部队退守岳阳、通城和修水以南地区。日军于10月25日至27日先后占领汉口、武昌、汉阳。
武汉弃守前夕，蒋介石于24日偕宋美龄飞往湖南衡阳之北的南岳，但因飞机迷失方向，又转回汉口。25日晨8时许，换乘飞机，始到在南岳。同日蒋电武汉撤退前破坏可资敌用之一切设施，这样，武汉燃烧了两天。
再次离开武汉的时候，蒋介石是很痛心的，是啊，动用了1。0多万的兵力，武汉还是沦陷了！“保卫大武汉”的口号声依然在耳边同响，几个月前怎么都想不到会如此狼狈地离开的！蒋介石又想起就武汉的防守而召开的那次会议，当时有人认为武汉在政治上不如南京、军事上还是不如徐州、经济上不如上海、文化上不如北平，既然那四大重要城市都已经放弃，武汉也没有什么固守的必要。他清楚地记得自己是怒气冲天地训斥过那个人的。现在，武汉失陷了，不管是从澄清疑问还是鼓励继续抗战着想，作为最高统帅都有必要给国人一个明确的交代。
10月31日，蒋介石发表《为国军退出武汉告全国国民书》，对于为什么保卫武汉和从武汉撤退作了说明：“保卫武汉之军事，其主要意义原在于阻滞敌军西进，消耗敌军实力，准备后方交通，运输必要武器，迁移我东南与中部之工业，以进行西南之建设。盖唯西北西南交通经济建设之发展，始为长期抗战与建国工作坚实之基础，我唯西北西南交通路线开辟完竣，而后我抗战实力及经济建设所需之物质，始得充实而供给不虞其缺乏。今者我中