己的终身伴侣，陈氏充其量只是他感情生活中的一个较为亮丽的泡沫，而泡沫迟早是要破碎的。
1926年底到1927年初，围绕着国民政府的迁都问题，设在南昌的北伐军总司令部与设在汉口的国民党中央之间发生了激烈的冲突。在此过程中，为了拖垮“汉口政府”，蒋介石听从了孔祥熙、宋蔼龄的劝告，开始筹划与宋美龄的政治联姻，以换取宋氏家族的支持。在九江，蒋首次向陈洁如披露了他的这桩“政治婚姻”的计划。蒋要求陈从他的长远前途考虑，做出自我牺牲，赴美留学，退让5年给宋美龄——俟中国统一大业完成，蒋介石执掌国柄，即恢复与陈洁如的夫妻关系。
陈洁如深为震惊，愤而离开蒋介石返回上海家中。1927年8月，蒋介石第一次下野，以退为进。为了尽快地东山再起，蒋介石加紧“蒋宋联姻”的步伐。下野前夕，蒋介石亲赴上海陈宅，做陈沽如及其母吴氏的工作，劝说陈氏出国。陈洁如看到蒋介石此事蓄谋已久，势无更改，只得“相信”并“服从”蒋介石的“安排”，同意赴美留学。
1927年8月19日，蒋介石委托杜月笙安排陈洁如出洋“考察”，临行前给了陈洁如10万元旅行费，叮嘱陈：“要好好学习，回国后可以更好地尽到总司令夫人的职责。”陈洁如在蒋介石的侍从秘书陈舜耕以及张静江的两个女儿张荔英、张倩英的陪同下，乘坐美国大来公司杰克逊总统号轮船启程赴美。
1928年春天，由江一平律师与陈洁如洽谈离婚条件，经虞洽卿从中劝解，陈洁如看木已成舟，才被迫同意与蒋分手，正式离婚。
陈洁如出国时，年方20出头。由于遭此感情悲剧，矢志终身不再嫁人。留美5年多，以全副精力深造，苦修英文、养蜂和园艺，并在哥伦比亚大学教育学院获得硕士学位。
1933年，陈洁如返回上海。养女瑶光，在蒋陈离异后改从母姓，与陈洁如生活在一起。在上海期间，陈洁如闭门谢客，悄然隐居。